AAVを用いた塩基編集、前臨床のハンチントン病研究で有毒なハンチチン蛋白断片を減少

2026年7月29日 —

イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校（UIUC）の研究者らは、AAV（アデノ随伴ウイルス）を用いた塩基編集戦略により、ハンチントン病のマウスモデルにおいて有毒なハンチチン蛋白断片が減少し、病気に関連するアウトカムが改善したとする前臨床データを発表しました。

この研究成果は、『Nature Biomedical Engineering』誌に「In vivo CRISPR base editing for treatment of Huntington’s disease（ハンチントン病治療のための生体内CRISPR塩基編集）」と題された論文として掲載されました。本研究は、UIUCバイオエンジニアリング学科の副教授であるパブロ・ペレス＝ピネラ（Pablo Perez-Pinera）医学博士・理学博士と、トーマス・ガジ（Thomas Gaj）理学博士が共同で主導しました。

ハンチントン病は、ハンチチン（HTT）遺伝子のエキソン1におけるCAGリピート異常伸長によって引き起こされる、致死性の遺伝性神経変性疾患です。症状には、性格の変化、歩行の不安定さ、不随意運動、構音障害（言語障害）、そして進行性の機能低下などが含まれます。

UIUCの研究チームは、HTT遺伝子の発現を完全に停止させるのではなく、ハンチチン蛋白がどのように処理（プロセシング）されるかを改変するように塩基編集技術を設計しました。この戦略は、有毒なN末端ハンチチン断片の生成に関与する蛋白分解切断部位を符号化（エンコード）するHTT遺伝子のエキソン13を標的としています。

エキソン13のスプライシング受容部位（スプライスアクセプター）を破壊することで、この塩基編集アプローチはこの小さな領域のスキッピング（読み飛ばし）を促進し、蛋白分解切断に対してより耐性を持つハンチチンアイソフォーム（アイソフォーム：構造が類似した変異体）を生成することを目的としています。これにより、正常なハンチチン蛋白の機能を完全に失うことなく、有毒な断片の形成を減少させることができる可能性があります。

研究者らは、意図しない影響（オフターゲット効果など）を最小限に抑えつつ目的のエキソンを標的とできる候補を特定するため、140種類以上の塩基編集ツールを設計・スクリーニングしました。その後、AAVベクターを用いて、変異HTT遺伝子を持つマウスの脳内にリード（最適化された）塩基編集ツールを投与しました。

治療を受けたマウスでは、未治療の動物と比較して、有毒なハンチチン断片の蓄積減少、病気に関連する症状の軽減、および脳の変性の抑制が観察されました。これらの結果は、HTTのプロセシング処理を精密に編集することがハンチントン病の治療法となり得るという概念を支持するものです。

このアプローチは、ハンチチン全体のレベルを広範に低下させることを目指す遺伝子サイレンシング（遺伝子抑制）戦略とは異なります。正常なハンチチンは重要な生物学的機能を果たしているため、今後の研究で安全性と有効性が確認されれば、疾患を引き起こすプロセシング段階を選択的に修飾する方が、より標的を絞った戦略となり得ます。

次の段階として、ヒト化マウスモデルでリードとなるHTTエキソン13スキッピング編集ツールをテストし、耐容性を評価するとともに、編集によって野生型HTTが許容限界値（閾値）以下に低下しないかを確認することが含まれます。また研究チームは、治療域（治療可能窓）を定義するため、複数の用量を用いて大型動物での標的結合（ターゲットエンゲージメント）および耐容性を評価することを計画しています。

さらに研究者らは、より侵襲性が低く、ウイルス輸送への依存度が低いアプローチを含め、脳への送達方法を改善する方法も模索しています。本研究は依然として前臨床段階にあるものの、有毒蛋白メカニズムによって引き起こされる神経変性疾患に対し、AAVベースの生体内（in vivo）遺伝子編集が持つ潜在能力の高まりを浮き彫りにしています。