Rationally designed chimeric AAV capsids demonstrate reduced liver tropism and enhanced muscle transduction in both rodents and non-human primates
簡単な紹介:
- 著者: T. Pan, Y. Bu
- ジャーナル: Cytotherapy
- Doi: https://www.doi.org/10.1016/j.jcyt.2025.03.453
- 発行日: 2025-05-01
Abstract
背景と目的：組換えアデノ随伴ウイルス（rAAV）ベクターは、治療応用における遺伝子送達の重要なツールとして登場してきました。しかし、その臨床的有効性は、組織特異的なトランスダクションの不足や、特に肝毒性といった望ましくないオフターゲット効果によってしばしば制限されます。これらの課題に対処するため、私たちは肝臓指向性を低減し、標的特異的トランスダクションを強化することを目的とした二段階AAVカプシド工学戦略を開発しました。
方法論：PG007 の治療的可能性を評価するために、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）を対象に臨床試験中のAAV9と性能を比較しました。ジストロフィン欠損（DMD-KO）マウスにマイクロジストロフィン遺伝子を全身投与（2E+13 vg/kg）したところ、PG007はAAV9と比べて筋力を有意に改善し、CKおよびASTレベルを低下させ、肝臓および筋肉の損傷を減少させました。また、PG007投与マウスでは筋肉でのマイクロジストロフィン発現が広範に見られ、肝臓や腎臓でのオフターゲットトランスダクションが低減しました。
結果：免疫蛍光法により、PG007投与マウスの骨格筋および心筋におけるジストロフィン回復が強化されていることが確認されました。10か月間の観察で、PG007はAAV9およびビークル投与群に比べて生存率を有意に向上させました。
結論：本研究は、PG007の治療効果と、筋肉標的型遺伝子治療の次世代カプシドとしての可能性を強調しています。さらに、AAV.Zero1およびAAV.Zero3は組織特異的ターゲティングのための汎用性の高いバックボーンとして機能します。π-Icosa血清型スクリーニングプラットフォームは、さまざまな組織や種に対応した最適化AAVベクターを迅速に開発するための強力なパイプラインを提供し、ヒト遺伝子治療の進展を加速させます。
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