AAVを用いたマイクロRNA遺伝子療法、SOD1変異型ALSマウスモデルで生存期間延長の効果を示す

2026年7月29日 —

マサチューセッツ大学チャン医学部（UMass Chan Medical School）の研究者らは、AAV（アデノ随伴ウイルス）を用いたマイクロRNA遺伝子療法の単回静脈内投与により、SOD1関連筋萎縮性側索硬化症（ALS）のマウスモデルにおいて、変異型SOD1蛋白の生成が抑制され、発症が遅延し、生存期間が延長したとする前臨床データを発表しました。

『Nature Communications』誌に掲載された本研究は、グアンピン・ガオ（Guangping Gao）博士、ロバート・H・ブラウン・ジュニア（Robert H. Brown Jr.）医学博士、ジュン・シェ（Jun Xie）博士、およびズオシャン・シュー（Zuoshang Xu）医学博士らの主導により行われました。この治療法は、遺伝性ALSの一部を引き起こす機能獲得型の有毒蛋白である「変異型SOD1」の生成を減少させるよう設計されています。

ALSは、運動ニューロンの進行性失われること、筋力低下、麻痺、そして最終的には呼吸不全を特徴とする致死性の神経変性疾患です。ほとんどの患者は発症から5年以内に死亡します。これまでに40以上の遺伝子がALSに関連付けられており、ALS症例の約10%に既知の遺伝的要因が存在します。SOD1遺伝子の変異は、遺伝性ALS症例の10%から20%を占めると推定されています。

本研究において、AAV-マイクロRNA療法の単回静脈内投与により、発症が60日遅延し、生存期間が100日延長され、同疾患モデルにおける平均生存期間が3倍以上に延びました。また、治療を受けた動物では、運動ニューロンおよび神経筋接合部の保持が確認されました。

前臨床研究において、これらの効果は筋機能および呼吸機能の改善、運動パフォーマンスの向上、そして生存期間の延長へと繋がりました。研究者らは、この治療効果について、同マウスモデルにおける遺伝子治療アプローチの中で「過去に例がない（unprecedented）」と記述しています。

本療法では、AAVベクターを用いてSOD1を標的とする人工マイクロRNAを届けるアプローチをとっています。この手法は、単回の全身投与後に変異型SOD1の生成をサイレンシング（遺伝子抑制）することを目的としています。

設計上の重要な特徴は、この人工SOD1マイクロRNA（amiR-SOD1）が、コレステロール関連のマイクロRNAである「miR-33」の骨格（スキャフォールド）内に組み込まれている点です。研究者らによると、このステムループ（茎型与分子）構造により、ショートヘアピンRNA（shRNA）や他の人工マイクロRNAなどの遺伝子サイレンシング戦略において障害となっていた製造上の課題を回避できるとしています。

この改良された設計により、より安定し効率的なAAVの製造が可能となり、これは遺伝子サイレンシング療法を臨床開発へと応用・展開するうえで重要となります。研究者らは、従来のサイレンシング構築物（コンストラクト）はAAVの製造を阻害し、ベクターの欠陥を引き起こして一貫性や治療効果を低下させる可能性があると指摘しています。

また、AAVを用いたこの戦略は、脊髄腔内への継続的な髄腔内注射を必要とするアンチセンス核酸（ASO）医薬品に対する、潜在的な代替手段または補完的治療となり得ます。臨床応用へ成功裏に移行できれば、AAVベースのアプローチにより、1回の静脈内点滴でより長期持続的なSOD1の抑制が可能となる可能性があります。

研究者らは、臨床開発に向けた次のステップとして、米国食品医薬品局（FDA）との新薬臨床試験開始申請前（Pre-IND）協議が含まれると述べています。今後は、人間における投与量、生体内分布、持続性、安全性、および臨床応用の妥当性を評価するための更なる研究が必要となります。

今回の知見は未だ前臨床段階にとどまるものの、本研究はSOD1変異型ALS、さらには有毒な機能獲得型変異によって引き起こされる他の神経変性疾患に対する、AAVを介した遺伝子サイレンシング療法の継続的な開発を支持するものとなります。