成人の神経発達症モデルマウスにおいて、AAV介在性Meis2遺伝子治療がPVニューロンの可塑性を回復

2026年8月13日 —

『Nature』誌に掲載された新しい研究によると、成人の脳内抑制性ニューロンにおいて転写因子Meis2の活性を回復させることで、神経発達症モデルマウスにおける主要な神経学的欠損を逆転させられる可能性が報告されました。

マス・ジェネラル・ブリガムの研究者らが主導した本研究では、Meis2がパルブアルブミン陽性（PV）抑制性ニューロンにおける経験依存的可塑性の分子調節因子であることを特定しました。PVニューロンは、興奮・抑制バランスの維持、記憶に関連するネットワーク活動の支援、および脳の可塑性におけるクリティカル・ピリオド（臨界期）の調節において中心的な役割を果たしています。

自閉スペクトラム症（ASD）、てんかん、統合失調症などの神経発達症では、PVニューロンの機能や可塑性が頻繁に障害されています。本研究は、Meis2がPVニューロンの経験応答に必要な、より広範な遺伝子発現プログラムの上流調節因子として機能している可能性を示唆しています。

Meis2の回復が既存の障害を逆転させられるかを検証するため、研究チームはAAVを用いた遺伝子治療手法を適用し、検証済みの神経発達症リスクモデルを持つ成人マウスの海馬CA3/CA2領域におけるPVニューロンでMeis2を過剰発現させました。

この介入により、広範囲にわたる機能的改善が見られました。空間記憶および社会性記憶が向上し、発作の頻度が減少したほか、PVニューロンの機能に関連するガンマ波活動を含む異常な脳内ネットワークの振動活動が正常化しました。

本研究で特に注目すべき点は、脳の可塑性における通常の発生ウィンドウがすでに閉じた後である成人マウスに対して介入が行われたことです。これは、神経発達症に関連する回路の欠損は発生初期にのみ補正可能であるという従来の前提に疑問を投げかけるものです。

メカニズムとしては、Meis2はPVニューロンの可塑性に関連する下流の遺伝子ネットワークを調節していると考えられます。このパスウェイに含まれる多くの遺伝子は、自閉スペクトラム症、てんかん、統合失調症におけるハプロ不全と関連しており、多様な遺伝的要因を持つ神経発達症が、共通のPVニューロン可塑性パスウェイに収束している可能性を示しています。

なお、本研究はまだ臨床前段階であり、ヒトへの応用には解決すべき重大な課題が残されています。今後は、持続性、安全性、投与戦略、用量の評価に加え、この手法を海馬のPVニューロン以外の、社会性・感覚・認知症状に関連する他の脳領域へ拡張できるかを検証する必要があります。

これらの発見は、Meis2を神経発達症における成人脳の可塑性を回復させるための潜在的な治療ターゲットとして位置づけるとともに、病態に関連する神経回路を調節するための概念実証ツールとして、AAV介在性遺伝子導入の有効性を強調しています。