AAV9遺伝子治療、脆弱X症候群マウスモデルにおいてFMRPを回復し、脳機能を改善

2026年6月22日 —

カリフォルニア大学リバーサイド校が主導する研究チームは、AAV9を用いた遺伝子治療を開発し、脆弱X症候群のマウスモデルにおいて、欠損している脳内タンパク質FMRPの産生を回復させ、脳回路の異常を是正し、行動を改善したと発表しました。本研究は、Molecular Therapy Nucleic Acids誌に掲載されました。

脆弱X症候群は、自閉スペクトラム症の原因として最も一般的な単一遺伝子疾患です。通常、FMR1遺伝子の5′非翻訳領域におけるCGGリピートの伸長によって引き起こされ、これによりメチル化および遺伝子サイレンシングが生じます。その結果、患者では、シナプス形成、成熟、機能に関与するメッセンジャーRNAを制御するRNA結合タンパク質であるFragile X messenger ribonucleoprotein（FMRP）が著しく減少、または欠如しています。

FMRPが存在しない場合、神経回路は過活動となり、効率が低下する可能性があり、異常なシナプス活動、大脳皮質の過興奮、感覚過敏、けいれん発作、不安、知的障害、反復行動、発達遅滞、社会的コミュニケーションの困難などに関与します。現在の治療は主に症状の管理を目的としており、FMRP喪失という根本原因に対処するものではありません。

この実験的治療法は、元の変異を修復するのではなく、欠損しているタンパク質を補充することを目的として設計されました。研究者らはAAV9ベクターを用いて、脳内で最も豊富に存在するFMRPアイソフォームの一つである、正常なヒトFMR1アイソフォーム7を送達しました。この治療は、FMRPを欠損した新生仔マウスに対し、低用量または高用量で脳室内投与されました。

高用量投与では最も強い効果が認められました。脳波検査では、ベースラインのガンマ波パワーの正常化、音刺激に対する反応の改善、背景神経活動の低下、反復する聴覚刺激への馴化の改善が示されました。また、本治療により、脆弱X症候群に関連する機能障害と関連した異常な脳波結合パターンも回復しました。

行動面での改善は成体期まで持続しました。高用量で治療されたマウスでは、探索行動の正常化、社会的選好の改善、さらに認知的柔軟性を評価する確率的逆転学習における成績向上が認められました。確率的逆転学習は、これまで報酬を得られていた行動が報酬につながらなくなった際に、行動を適応させる能力を測定するものです。

研究者らは、治療のタイミングと分布が極めて重要であると強調しています。治療効果を得るには、早期治療と脳全体への広範な送達が必要であると考えられました。本研究では、治療遺伝子を発現するニューロンの割合と機能回復の程度との間に明確な関連性が認められ、十分な数の皮質細胞でFMRPを回復させることが、行動異常の是正に重要であることが示唆されました。

今回の知見は前臨床段階にとどまるものの、脆弱X症候群および単一の重要タンパク質の喪失によって引き起こされるその他の神経発達症に対し、AAVを介した遺伝子補充療法が有望である可能性を支持しています。今後の研究では、ヒト脳全体に広範かつ安全に送達できるアプローチの開発に焦点が当てられる予定です。