AAV9-Pcsk5遺伝子治療、心筋梗塞後の心臓修復可能性を前臨床研究で示す

2026年7月28日 —

復旦大学（Fudan University）の研究チームは、AAV9（アデノ随伴ウイルス9型）を用いたPcsk5遺伝子治療が、血管新生を促進し心機能を改善することにより、心筋梗塞後の心臓修復を促進する可能性を示唆する前臨床データを発表しました。

『Nature Communications』誌に掲載された本研究は、郭潔玉（Jieyu Guo）氏らのチームによって主導されました。研究チームは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン5型を符号化（エンコード）するマウス遺伝子であるPcsk5の導入が、心筋梗塞後の回復を改善できるかどうかを検証しました。

心筋梗塞は組織の損傷や瘢痕化（はんこんか）を引き起こし、しばしば心筋機能の永続的な低下をもたらします。心筋梗塞を生存した患者は心不全、腎不全、脳卒中の発症リスクが高い状態が続くため、組織修復を支援し心機能を維持する治療法への大きな需要が存在します。

研究チームはまず患者データを分析し、心筋梗塞後にPCSK5レベルが上昇していることを見出しました。発症6ヶ月後における高水準のPCSK5発現は心機能の改善と相関しており、同タンパク質が心臓の修復において何らかの役割を果たしている可能性が示唆されました。

この仮説を検証するため、チームはAAV9を用いて、心筋梗塞モデルマウスの心臓組織へPcsk5を導入しました。対照群の動物と比較して、AAV-Pcsk5の投与を受けたマウスでは、損傷から28日後において収縮機能の改善と梗塞サイズの縮小が確認されました。

作用機序に関する研究では、Pcsk5が血管新生（新しい血管の形成）を促進することで回復を支援している可能性が示されました。遺伝子発現解析により、AAV-Pcsk5投与マウスの細胞において、VEGFAを含む血管新生関連遺伝子の活性上昇が確認されました。また、治療を受けた動物では毛細血管および細小動脈の密度増加が観察された一方、Pcsk5ノックアウトマウスでは血管形成の低下が見られました。

本研究ではさらに、代謝性疾患の治療薬として広く知られるGLP-1受容体作動薬のセマグチド（semaglutide）が、Pcsk5経路を増強できるかどうかも調査されました。GLP-1シグナル伝達はERK経路を活性化する可能性があり、またPcsk5はERKシグナル伝達を介して調節されることが判明していたため、研究チームは相乗的なアプローチとしてセマグチドを検証しました。

ヒト細胞を用いた試験管内（in vitro）試験において、セマグチドはPCSK5の発現および血管新生関連遺伝子の発現を増加させました。また、マウスの心筋梗塞モデルにおいて、セマグチドは毛細血管および細小動脈の成長を促進し、梗塞サイズを縮小させ、収縮機能を改善しました。これらの効能はPcsk5ノックアウトマウスでは消失したことから、セマグチドの心臓に対する作用にPcsk5が寄与している可能性が示唆されます。

これらの知見は、PCSK5が虚血性心疾患に対する潜在的な治療ターゲットとなり得ることを指し示しており、単独またはGLP-1ベースの治療との併用によるAAV媒介Pcsk5導入が、心筋梗塞後の心臓修復を支援する可能性を示しています。

ただし、本研究はあくまで前臨床段階にとどまり、重要な限界を含んでいます。実験はオス（雄）のマウスで実施されたため、メス（雌）モデルにおける有効性については今後の課題として残されています。また、より長期的な安全性および発現の持続性に関する研究も必要とされます。

特に、全身投与または心臓指向性のAAV9アプローチは他の臨床文脈において安全性の懸念が提示されているため、ヒトへの臨床応用（トランスレーション）に際しては慎重な評価が求められます。臨床試験を実施する前に、最適な対象患者群、投与量、投与戦略、および安全性プロファイルを確立するための追加研究が必要です。

具体的な臨床試験計画は明らかにされていないものの、本研究は心臓領域におけるAAV遺伝子治療や、心障害後の治療成績向上に向けた遺伝子医薬品と既存の心血管代謝経路の相乗的アプローチへの関心をさらに高めるものとなります。